Non sono ancora note le cause della sclerosi multipla. Sembrano implicati fattori genetici ai quali si aggiunge un fattore ambientale, forse virale, che induce il sistema immunitario ad aggredire la mielina. Al momento sono disponibili vari trattamenti che riducono il progredire della malattia, ma non esiste alcuna cura.

La sclerosi multipla è una malattia neurologica cronica, auto-immune e progressivamente invalidante: colpisce il sistema nervoso centrale, cioè il cervello, il midollo spinale e i nervi ottici. Fra le malattie di origine neurologica, la sclerosi multipla è quella che provoca il maggior numero di disabili.

La malattia causa danni alla mielina, il rivestimento protettivo che circonda le fibre nervose, interferendo con lo scambio di messaggi fra il cervello e le altre parti del corpo. I danni provocati dall'attacco alla mielina lasciano delle cicatrici nel tessuto del sistema nervoso centrale, da cui "sclerosi" e "sclerosi a placche".

I malati di sclerosi multipla nel mondo sono circa 2,5 milioni, in Europa 520.000, in Italia 58.500 ovvero 1 ogni 1.026 abitanti, con un rapporto di 1 ogni 700 abitanti solo in Sardegna.

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la sclerosi multipla è una delle malattie socialmente più costose, poichè colpisce giovani adulti, all'inizio della loro vita lavorativa e sociale.

Ogni anno nel nostro Paese si registrano 1.800 nuovi casi.

Non sono ancora note le cause della sclerosi multipla. Sembrano implicati fattori genetici ai quali si aggiunge un fattore ambientale, forse virale, che induce il sistema immunitario ad aggredire la mielina. Al momento sono disponibili vari trattamenti che riducono il progredire della malattia, ma non esiste alcuna cura.

Ogni paziente deve essere valutato singolarmente dal proprio neurologo e fisioterapista al fine di determinare un programma terapeutico appropriato ed individuale.

 Eziopatogenesi

Mappa che mostra come il rischio di sviluppare sclerosi multipla aumenta con l'accrescere della distanza dall'equatore:

██ ad alto rischio

██ probabilità di alto rischio

██ basso rischio

██ probabilità di rischio bassa

██ gradiente di rischio Nord→Sud

██ altro

Mappa realizzata sui dati statistici tratti dal testo di D. Mc Alpine "Multiple Sclerosis", 1961

I dati epidemiologici in possesso, che suggeriscono un gradiente nord-sud dell'incidenza di questa patologia (maggiore incidenza al nord, minore al sud), indicano che la sclerosi multipla è correlata con un fattore ambientale con il quale si viene a contatto nell'infanzia e che, dopo anni di latenza, o determina l'insorgenza dell'affezione o contribuisce alla sua genesi. L'ipotesi del gradiente è oggi assai criticata visto, per esempio, che la popolazione sarda ha tra le incidenze più alte in Europa nonostante si collochi al Sud.

John F. Kurtzke ha analizzato l'incidenza della sclerosi multipla nelle Isole Fær Øer: queste isole, situate a nord della Scozia, quindi in una zona geograficamente ad alta incidenza di sclerosi multipla, non avevano riportato praticamente casi fino al 1943. Successivamente si verificarono diverse ondate di sclerosi multipla, negli anni '50, negli anni '60 e negli anni '80, come si osserva nelle epidemie, tanto che questo studioso ha posto il problema che questi casi avessero un'eziologia infettiva. Questo studio ha posto le basi per una serie di lavori successivi volti ad identificare un agente eziologico che potesse favorire l'insorgenza della malattia. Sono stati chiamati in causa il virus del morbillo, della parotite, herpesvirus, retrovirus e poliomavirus. Nessuno degli agenti virali studiati, tuttavia, pare abbia un reale ruolo nella eziopatogenesi della sclerosi multipla; inoltre non è mai stata dimostrata la trasmissione interumana della malattia.

Altri studiosi hanno rilevato un vizio nel lavoro svolto da Kurtzke, tanto da parlare di epidemia da accertamento: solo in presenza del neurologo era possibile effettuare diagnosi di sclerosi multipla, si presentavano perciò picchi di insorgenza poiché in concomitanza con la presenza del neurologo in queste isole remote.

L'opinione comune è che vi siano delle persone, particolarmente suscettibili dal punto di vista immunitario, dotate di una predisposizione a rispondere in maniera inadeguata a certi stimoli esterni (fattori scatenanti, come per esempio un virus) che in persone non predisposte altrimenti sarebbero innocui.

Brevemente, l'ingresso di un virus nell'organismo determina la produzione di anticorpi diretti contro gli antigeni del virus, per determinarne la distruzione. In soggetti predisposti geneticamente questi anticorpi attaccherebbero non solo gli antigeni del virus, ma anche antigeni dei tessuti umani, in particolare antigeni presenti nella mielina, scatenando la malattia.

Gli antigeni presenti sulla mielina contro sui quali si fissano gli anticorpi prodotti non sono attualmente noti. Sono stati chiamati in causa la proteina S-100, la MBP (proteina basica della mielina), la PLP (proteina proteolipidica), la MOG (proteina mielinica oligodendrocita-associata) ma per nessuna di queste è stata dimostrata una correlazione certa con la malattia esaminata.

Approfondimenti

Per comprendere nello specifico come ciò possa accadere è necessario illustrare alcuni principi di genetica e immunologia. È nota la correlazione (così come in tante altre patologie) fra Sclerosi Multipla e geni del sistema di istocompatibilità: il Sistema di istocompatibilità (HLA) consiste in un gruppo di geni altamente riarrangiati e posti a livello del braccio corto del cromosoma 6, i quali codificano per le proteine antigeni cellulari propri di ogni organismo. Ogni organismo, a sua volta, è "istruito" a riconoscere gli antigeni prodotti dalle cellule proprie come "self", allo stesso tempo a riconoscere le cellule che presentano antigeni diversi come "non self". Il sistema HLA media, di conseguenza, la risposta nei confronti anche di cellule proprie dell'organismo le quali abbiano modificato il proprio corredo antigenico a causa, ad esempio, di un'infezione virale oppure di una trasformazione neoplastica. La Sclerosi Multipla è correlata, in molte zone del pianeta, all'allele HLA-DR2. Nella popolazione Caucasica, gli individui con tale aplotipo, presentano un rischio 3-4 volte superiore di sviluppare la sclerosi multipla rispetto ai controlli. In Sardegna, regione particolarmente studiata in quanto con un'incidenza di casi di Sclerosi Multipla tra le più alte al mondo, vi è un'associazione con gli alleli HLA-DR3 e -DR4.

Consideriamo che durante la fase di maturazione linfocitaria in cui si instaura la "tolleranza al self", i processi di delezione clonale attuati per creare un repertorio tale da non attaccare antigeni propri non elimineranno tutti i cloni linfocitari T autoreattivi, che però, una volta sfuggiti alla tolleranza centrale, saranno soggetti a meccanismi di tolleranza periferica.

È un processo fisiologico che avviene di continuo, e i linfociti autoreattivi subiscono svariati processi di "contenimento", tra cui l'induzione di anergia per contatto con il proprio antigene in assenza del segnale costimolatorio. Se questa tolleranza viene persa, i linfociti autoreattivi verranno attivati e resi in grado di attaccare strutture proprie, innescando il processo autoimmune.

Sono state proposte diverse modalità per spiegare come ciò avvenga:

• per mimetismo molecolare

Se un fattore esogeno con elevata omologia strutturale ad un autoantigene (in questo caso mielinico) viene in contatto col sistema immunitario, sarà presentato ai linfociti T specifici per quel dato antigene, che verranno attivati e stimolati a proliferare e monteranno una risposta immune diretta sia contro il peptide esogeno sia contro l'autoantigene somigliante.

A riprova di ciò è stato dimostrato che sequenze peptidiche di agenti virali molto comuni, come il Virus di Epstein-Barr (EBV), Herpes simplex, adenovirus influenzali, sono presentate in associazione a molecole HLA-DR2 e DQ1 a linfociti T specifici per sequenze peptidiche "immunogeniche" della MBP (proteina basica della mielina)

• l'attivazione "indesiderata" dei linfociti T può essere antigene-indipendente, causata ad esempio da un eccesso di citochine pro-infiammatorie come IFN-gamma, TNF-alfa o IL-2. È stato dimostrato che la somministrazione di IFN-gamma a pazienti con sclerosi multipla ha causato un aumento delle ricadute cliniche.

• una modalità comune per la perdita dell'anergia è poi l'attivazione mediata da superantigeni, che legandosi al di fuori della tasca di presentazione sulle molecole HLA, non tengono conto della specificità del TCR e attivano in modo aspecifico linfociti che esprimono sequenze V-beta specifiche per antigeni mielinici

Vi è un altro aspetto che può spiegare la difficoltà nel trovare un unico antigene bersaglio in questa patologia organo-specifica, e si chiama fenomeno della diffusione degli epitopi. La risposta immunitaria inizialmente diretta verso alcuni epitopi di una molecola tende ad allargarsi, coinvolgendo anche altri epitopi della stessa molecola o altre molecole della stessa struttura e alla fine può interessare antigeni o epitopi "criptici", ossia normalmente nascosti al sistema immunitario

Fisiopatologia

Le placche di sclerosi si localizzano nell'encefalo e nel midollo spinale (sistema nervoso centrale)

La guaina mielinica (in marroncino nell'illustrazione) funge da isolante e permette una rapida conduzione degli impulsi elettrici lungo la fibra nervosa (in verde). In corrispondenza dei nodi di Ranvier la mielina si interrompe per permettere il passaggio di ioni e soluti.

La disgregazione della guaina mielinica provoca un ritardo della conduzione dell'impulso elettrico (nervoso) attraverso gli assoni dei neuroni. In un individuo sano la velocità di conduzione è di 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5 m/s. La diminuzione (fino all'arresto) della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente.

Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto anche soltanto all'edema tissutale (che può ridursi): in queste fasi, i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico (il sintomo o segno clinico) rimane costante e non vi è possibilità di recupero.

Sintomi

La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così caratterizzata da un punto di vista clinico da una grande varietà di segni e sintomi. Tutti i sintomi, qui di seguito riportati, possono manifestarsi singolarmente o in concomitanza con gli altri e la loro comparsa è graduale in quanto a numero e gravità.

Sintomi all'esordio

Sono di lieve entità e possono passare inosservati (offuscamento transitorio della vista, disturbi nella minzione, debolezza muscolare di uno o più arti, parestesie)

Sintomi

Nistagmo: movimenti involontari dell'occhio.

• la visione: visione appannata e offuscata (sensazione di vedere attraverso un vetro offuscato), causata dalla neurite ottica retrobulbare (NOR) che si accompagna anche a dolore in sede retro o sovraorbitaria. La NOR solitamente regredisce totalmente in quanto è dovuta ad una temporanea infiammazione del nervo ottico. La neurite ottica retrobulbare è il secondo più frequente sintomo d'esordio della malattia. Altri sintomi che possono comparire (soprattutto nelle fasi di progressione della malattia) sono la visione doppia (diplopia) per interessamento dei nervi oculomotori nel loro tragitto attraverso la sostanza bianca dai nuclei del tronco encefalico fino all'emergenza (oftalmoplegia internucleare) soprattutto a carico del VI paio (nervo abducente) con deficit dell'abduzione (ma non del riflesso di accomodazione convergenza). Tremore oculare (nistagmo orizzontale controlaterale per oftalmoplegia nucleare e nistagmo pendolare per interessamento del cervelletto). All'esame del campo visivo si può avere presenza di scotoma centrale con allargamento della macchia cieca, quadrantopsie o (più raramente) emianopsie per flogosi del chiasma ottico o delle vie ottiche, solo raramente perdita completa della vista.


• la coordinazione: perdita parziale o completa dell'equilibrio, nausea e vertigini per interessamento dei nuclei vestibolari, tremori e incapacità di coordinare i movimenti di locomozione (atassia) sono invece segni e sintomi dovuti all'interessamento cerebellare. Nelle forme avanzate della malattia è frequente l'andatura atasso-spastica (per compromissione cerebellare e piramidale). Può essere presente andatura atasso-spastico-tabetica per interessamento cerebellare, piramidale e sensitivo. Possono essere presenti dismetria, adiadococinesia e tremore intenzionale per interessamento del cervelletto.

• la forza: La facilità all'affaticamento nel compiere movimenti o lavori anche non particolarmente impegnativi dovuta alla debolezza muscolare (ipostenia o astenia) è il più frequente sintomo d'esordio della malattia. Debolezza soprattutto alle gambe (rara ad un solo arto superiore) e calo del tono muscolare. I pazienti spesso trovano giovamento con una diminuzione della temperatura ambientale che determinerebbe un miglioramento della velocità di conduzione nervosa. La febbre invece, come pure temperature ambientali particolarmente elevate, peggiorano la sintomatologia. Iperreflessia, segno di Babinski positivo, spasticità, rigidità possono determinare, nei casi gravi, alterazioni tendinee per ridotta motilità degli arti fino all'anchilosi delle articolazioni. Lo spasmo può interessare i muscoli del tronco provocando difficoltà nella respirazione e limitando i movimenti del paziente che, se allettato, potrà sviluppare piaghe da decubito per la tendenza a rimanere sempre in posizioni compatibili con lo spasmo muscolare. Paralisi (monoparesi emiparesi e paraparesi) possono comparire; i disturbi sono dovuti ai danni alle vie piramidali.


• la sensibilità: perdita della sensibilità al tatto, sensazione di bruciore in un'area del corpo (parestesia dolorosa), dolori muscolari, senso di intorpidimento e maggiore sensibilità al caldo o dolore al freddo (ad un arto, ad entrambi gli arti di un lato, al tronco, alla faccia...), dovuti alle placche
  
  
  
   
  
  

  
  
  Segno di Babinski.
  
  

  
  
  
  
  lungo le vie lemniscali del midollo spinale. Paresi (soprattutto facciale) dovuta all'interessamento nel nervo facciale. Segno di Lhermitte: sensazione di scossa elettrica al tronco e agli arti inferiori (che talora può propagarsi anche agli arti superiori) in seguito a movimenti di flessione ed estensione del tratto cervicale della colonna vertebrale, sintomo di danno midollare posteriore a livello cervicale. Frequente ma non patognomonico di sclerosi multipla.


• il controllo della vescica: disfunzioni vescicali come minzione frequente e/o impellente fino a incontinenza oppure incompleto svuotamento della vescica; possono coesistere entrambi i disturbi.


• la parola: difficoltà a parlare fino a perdita della parola, difetti nella pronuncia e cambiamenti nella cadenza vocale; parola scandita, disartria disfonia e parola esplosiva.


• funzioni psico-cognitive: in circa la metà dei pazienti si osserva una riduzione, nel corso della malattia, delle funzioni cognitive (attenzione, apprendimento e memoria a lungo termine, capacità di critica, capacità di cogliere analogie e metafore, etc. etc.) fino alla vera e propria demenza (di tipo sottocorticale) in 1/5 dei pazienti. Il deterioramento cognitivo può anche configurarsi come demenza corticale (caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di euforia) o con la sindrome pseudobulbare[3] caratterizzata da crisi di pianto spastico e di riso, deterioramento intellettivo, disfagia, disfonia e disartria. Frequente inoltre è la comparsa di depressione anche grave (con aumentata frequenza di tentativi suicidari) sia come risposta alla riduzione della qualità di vita indotta dalla malattia sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.


• l'intestino: costipazione e, più raramente, perdita di controllo dello sfintere. Tra le cause della costipazione frequente è la riduzione del riflesso gastrocolico, la riduzione di forza della muscolatura addominale che normalmente funge da torchio durante il ponzamento, tempo di transito intestinale aumentato per riduzione dell'attività fisica.


• la sessualità: perdita di sensibilità, impotenza;


• crisi epilettiche: crisi parziali motorie con o senza secondaria generalizzazione.


• sintomi parossistici (sintomi di breve durata, che si manifestano improvvisamente e ricompaiono a breve distanza di tempo): crisi epilettiche, contrattura della muscolatura del viso, di un arto, di metà corpo generalmente scatenati da un atto volontario come un movimento o uno sforzo.


• dolore: parestesia dolorosa (per esempio urente[4]) agli arti, nevralgia trigeminale e altre manifestazioni dolorose facciali e/o del capo. recenti studi[5] hanno evidenziato la ricorrenza frequente di cefalea nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente con un picco di insorgenza della sintomatologia dolorosa in corrispondenza dell'inizio della terapia con interferone. Lombalgie croniche soprattutto da posture anomale. Spasmi muscolare soprattutto notturni.

Segni

• Segno di Lhermitte è un segno che frequentemente si presenta nella sclerosi multipla ed è costituito da una sensazione di scossa elettrica che percorre la colonna vertebrale e gli arti inferiori in seguito a flessione (o più raramente in estensione) del collo.

• Segno di Babinski è frequentemente positivo ed è espressione dell'interessamento piramidale.

• Segno di Hoffmann: il dito medio della mano del paziente è tenuto tra il pollice e l'indice dell'esaminatore; quando l'esaminatore dà un colpetto verso il basso alla falange del dito medio del paziente, il dito indice e il pollice, ed eventualmente le altre dita del paziente, si flettono transitoriamente. Il segno indica aumento del tono muscolare o alterazioni a livello del primo motoneurone ed è comune nella mielopatia cervicale.