Obiettivi: E' stata evidenziata una significativa associazione tra infezione da papillomavirus umano (HPV), carcinoma orale a cellule squamose e, anche se in modo variabile, lesioni potenzialmente maligne della cavità orale, quali leucoplachia, eritro-leucoplachia eritroplachia. Questo articolo ha lo scopo di descrivere le caratteristiche principali dell’HPVe analizzare il suo ruolo nello sviluppo del carcinoma.



Metodi: Dall’analisi critica della letteratura corrente, sono stati selezionati diversi studi volti a valutare il grado di esposizione e l’attività virale in alcuni tumori. Diversi studi hanno analizzato la prevalenza dell’HPV in questi tumori, ma i risultati sono contrastanti, essendo collegati alla popolazione dello studio, al tipo di analisi e di prelievo.



Risultati: La maggior parte delle neoformazioni maligne correlate ad infezione da HPV, contengono DNA virale integrato nel corredo genetico della cellula ed esprimono due geni virali, E6 ed E7, che codificano entrambi per oncoproteine. Dati presenti in letteratura, hanno evidenziato che l’HPV possa essere l’agente causale di uno specifico tipo di tumore della testa e del collo e anche un indicatore di prognosi.



Conclusioni: Mentre il ruolo dell'infezione da HPV nell'insorgenza della cervice uterina è oggi ben accertato, scarse sono le informazioni sulla prevalenza, i determinanti e la storia naturale dell'infezione della mucosa orale, e altri studi sono necessari per chiarire il potenziale ruolo oncogeno dell'HPV nell'insorgenza del carcinoma orale





Introduzione

Il carcinoma orale ed orofaringeo è uno dei maggiori problemi di salute pubblica a livello mondiale. In Italia, con circa 4000 nuovi casi l'anno il trend epidemiologico si è attestato su valori costanti, senza miglioramenti negli ultimi due decenni. Alla base della patologia, il tabagismo e l'abuso di alcol con un'incidenza di circa il 90% dei casi. Altri fattori causali accertati, sono le carenze alimentari (soprattutto per quanto riguarda la mancanza di un idoneo apporto di vitamine, antiossidanti e micronutrienti) e la scarsa igiene orale (1-10).



Obiettivi

Negli ultimi anni, si è investigato sul ruolo etiopatogenetico del Papilloma virus umano (HPV) nell'oncogenesi orale. I papilloma virus umani (HPV) sono un gruppo eterogeneo di agenti virali appartenenti alla famiglia Papillomaviridae. Si conoscono circa 200 genotipi diversi di HPV umani che vengono classificati in genotipi ad alto-rischio (HPV 16, 18, 31, 33, ecc.), associati a lesioni potenzialmente ed effettivamente maligne e in genotipi a basso-rischio (tra cui HPV 2, 4, 6, 11, 13, 32) associati più comunemente alle manifestazioni benigne (verruche volgari, condilomi)(2-3). Questo articolo ha lo scopo di descrivere le caratteristiche principali dell’infezione da HPV nel cavo orale e analizzare il suo ruolo nello sviluppo del carcinoma.



Metodi

Dall’analisi critica della letteratura corrente, sono stati selezionati diversi studi volti a valutare il grado di esposizione e l’attività virale in alcuni tumori orali. Diversi studi hanno analizzato la prevalenza dell’HPV in questi tumori, ma i risultati sono contrastanti, essendo collegati alla popolazione dello studio, al tipo di analisi e di prelievo (16,17-20).

L'azione oncogena di questo gruppo di virus, ed in particolare di alcuni tipi, definiti appunto ad alto rischio, è stata ormai comprovata nell'ambito di tutti i carcinomi della cervice uterina; in particolare le proteine virali E6 ed E7 sono state indicate responsabili della azione oncogena attraverso l'inattivazione di elementi proteici alla base della regolazione del ciclo di replicazione cellulare come la p53 e la pRB (4-8).

L’associazione tra HPV e carcinoma a cellule squamose è stata inizialmente descritta da Syrjänen et al, nel 1983. I risultati hanno dimostrato che l’HPV poteva essere coinvolto nell’insorgenza di alcuni tipi di carcinoma. Negli anni successivi, la letteratura ha fornito prove evidenti che l’HPV possa rappresentare un fattore di rischio indipendente per il carcinoma a cellule squamose (15,16).

Le lesioni orali HPV-associate possono essere di natura benigna, potenzialmente maligna o francamente maligna. Le lesioni benigne sono esofitiche, sessili o peduncolate, con una superficie liscia o “a cavolfiore” di colore bianco o roseo (Fig.1 e 2).

 



Figura 1. Lesione benigna da HPV situata sul dorso linguale. La lesione si presenta rilevata, di colorito biancastro e sessile.









Figura 2. Lesione benigna da HPV situata sulla gengiva aderente in zona premolare.







Possono essere singole, multiple o raggruppate e sono asintomatiche, croniche e a volte regrediscono spontaneamente. In letteratura si riferisce la prevalenza dei genotipi HPV 6 e 11 nella mucosa normale, così come in lesioni benigne associate all'HPV quali il papilloma squamoso e il condiloma acuminato, mentre i genotipi HPV 2 e 57 sono maggiormente presenti nelle verruche volgari. Le lesioni epiteliali potenzialmente maligne a cui può essere associata l’HPV sono principalmente la leucoplachia e il lichen planus, due patologie della mucose in cui si riscontra un ipercheratosi dell’epitelio, con caratteristico aspetto biancastro non asportabile (Fig.3).





Figura 3. Leucoplachia a placca della gengiva aderente.







I genotipi HPV caratteristicamente associati a questa tipologia di lesioni sono HPV 16 e 18 ed è  possibile che la super-infezione di cellule epiteliali inizialmente degenerate possa promuovere la progressione della trasformazione maligna, attraverso meccanismi tuttora sconosciuti. Il carcinoma orale è associato principalmente all’HPV 16 (12), non ha un unico aspetto clinico ma in generale, qualunque lesione della mucosa persistente, di consistenza duro lignea e ricoperta da mucosa ulcerata o atrofica deve essere considerata sospetta (Fig.4).

 



Figura 4. Eritroleucoplachia collocata sulla mucosa geniena. Notare le chiazze biancastre alternate ad aree con caratteristiche prettamente atrofico-erosive.







In generale, non è possibile eseguire una diagnosi certa con l’esclusivo esame clinico di eventuali lesioni. È pertanto indispensabile rivolgersi ad uno specialista per verificare tramite esami più approfonditi la natura della lesione, eseguendo dove opportuno dei prelievi tissutali per le analisi istologiche. La presenza di infezione da HPV è facilmente determinabile eseguendo un prelievo cellulare tramite brush, uno spazzolino sterile che raccoglie in maniera totalmente indolore le cellule degli strati epiteliali più superficiali. Una volta fissati, si ricerca nei campioni prelevati la presenza di DNA virale.

L’infezione da HPV si trasmette tramite contatto con individui o con aree del corpo infette (ad esempio le verruche nelle mani). Il virus si trasmette soprattutto attraverso rapporti sessuali vaginali o anali con partner portatori del virus. Il rischio di contrarre il virus quindi aumenta con l’aumentare del numero dei partner sessuali. Anche altri tipi di rapporti sessuali (orali o manuali) possono essere vie di trasmissione, ma molto più raramente.



Risultati

Le ultime osservazioni in merito all’infezione da HPV delle mucose orali rivelano un rischio tendenziale aumentato di ben 14 volte di insorgenza di carcinoma orofaringeo nei soggetti sieropositivi all'HPV-16, avvalorando l'interessante ipotesi che l'infezione virale da HPV possa precedere l'insorgenza del carcinoma orofaringeo di 10 o più anni (9,13). L'importanza di tali osservazioni è ancor maggiore se consideriamo le caratteristiche della oncogenesi orale; infatti nel processo evolutivo di un carcinoma orale, in circa il 50% dei casi la patologia insorge su pregressi quadri clinici che per tale motivo vengono definiti Lesioni Epiteliali Potenzialmente Maligne, il cui decorso è spesso subclinico ed aspecifico.

Il carcinoma orale a cellule squamose associate all’HPV-16 presenta una prognosi nettamente migliore, indipendentemente dal tipo di trattamento a cui si sottopone, con bassa incidenza di mortalità e recidiva (6,11,19). L’utilizzo del vaccino sembra poter prevenire l’infezione da HPV non solo nella mucosa genitale, ma anche nella mucosa orale. L’impatto degli attuali vaccini contro l’HPV sull’incidenza delle infezioni orali persistenti deve essere ancora identificato. Sebbene la vaccinazione coinvolga al momento solo la popolazione femminile, studi immunogenetici hanno dimostrato che il vaccino induce una forte risposta immune anche nell’uomo, dato fondamentale se si considera che il cancro associato all’HPV è prevalente nella popolazione maschile.



Conclusioni

Circa il 75% della popolazione mondiale è stata o sarà infettata dall’HPV (14). Laddove si notino lesioni precancerose o francamente maligne anche in pazienti privi dei consueti fattori di rischio (giovani, non fumatori) è di fondamentale importanza investigare sulla possibile sovrainfezione da HPV,  per poter trarre da questa eventuale compresenza un'ipotesi predittiva del decorso di tali lesioni, permettendo di orientarne le terapia ed il follow up in modo più consono all'elevato rischio degenerativo.